Лактазная недостаточность, МСМ6 (- 13910 СT) C/C
К вопросу о диагностике лактазной недостаточности у детей (для профессионалов) – врач общей практики сергей макаров, винница
В последнее время все чаще сталкиваюсь с тем, что для подтверждения предполагаемой врожденной лактазной недостаточности у детей грудного возраста коллеги назначают анализ на полиморфизм 13910 C/T методом ПЦР (подобное исследование производится во многих частных лабораториях и называется «анализ на лактозную непереносимость»).
Это неверно.
Для того, чтобы разобраться, почему, вспомним некоторые фундаментальные аспекты данного вопроса.
Лактоза – дисахарид, состоящий из остатков глюкозы и галактозы. Содержится, главным образом, в молоке, поэтому еще называется «молочный сахар».
Этот углевод не всасывается в кишечнике, поэтому предварительно должен быть расщеплен до соответствующих моносахаридов.
За расщепление лактозы отвечает фермент лактаза – флоризин гидролаза (LPH, для облегчения восприятия будем называть ее упрощенно лактаза).
Лактаза вырабатывается клетками тонкой кишки, в которой, собственно, и происходит расщепление лактозы. Различные причины могут приводить к нарушению образования фермента лактазы, что называется лактазная недостаточность (ЛН).
Она может быть первичной (генетически детерминированной) и вторичной, при которой нарушение выработки лактазы связано с повреждением энтероцитов (мы ее здесь не обсуждаем).
Отдельно выделяют транзиторную лактазную недостаточность недоношенных, которая возникает из-за незрелости кишечника.Отсутствие или недостаточное количество лактазы в кишечнике приводит к тому, что лактоза, поступая в кишечник, не расщепляется, а подвергается брожению при участии различных бактерий, из-за чего возникают такие симптомы, как диарея, вздутие живота, флатуленция и т.д.
Различают два вида первичной лактазной недостаточности: врожденная лактазная недостаточность (congenital lactase deficiency) и гиполактазия взрослого типа (adult-type hypolactasia, или adult-onset lactose intolerance).
Врожденная ЛН проявляется тем, что в первые недели после рождения у детей, которые вскармливаются грудным молоком или лактозосодержащими смесями, возникает водянистая диарея, нарушение прибавки веса, обезвоживание.
Причиной возникновения врожденной лактазной недостаточности является мутация непосредственно гена(LCT), кодирующего фермент лактазу.
То есть, такие люди с самого рождения неспособны расщеплять лактозу.
К слову, это заболевание встречается очень редко (в Финляндии, где наибольшая частота врожденной ЛН в мире, за тридцать лет наблюдений зарегистрировано всего около полусотни случаев).
С гиполактазией взрослого типа дела обстоят несколько иначе.
Оказывается, у всех млекопитающих (и человек не является исключением), вскоре после прекращения вскармливания материнским молоком, активность гена, кодирующего лактазу (LCT), постепенно снижается.
Таким образом, уменьшение количества лактазы в кишечнике с возрастом – это абсолютно нормальный, генетически запрограмированный процесс. Исходя из этого, гиполактазия взрослого типа – это чистой воды норма, а не патология.
Это подтверждается тем фактом, что возрастное снижение активности лактазы наблюдается у большинства населения планеты.
Но у определенного процента людей наблюдается некая аномалия – они продолжают пожизненно сохранять высокую активность гена LCT и потому могут употреблять молоко в неограниченных количествах, не испытывая никакого дискомфорта (это явление получило название персистенция лактазы).Молекулярные механизмы этого феномена были определены относительно недавно. В 2002 году финские ученые опубликовали результаты генетических исследований, в которых определили причину персистенции лактазы у взрослых.
Оказалось, дело вот в чем. На определенном расстоянии от структурного гена лактазы в той же хромосоме (а именно, 2q21) находится особая последовательность нуклеотидов, которая имеет регуляторное воздействие на экспрессию гена лактазы.
В норме, в этой последовательности в определенном месте должен находиться цитозиновый нуклеотид.
Наличие именно цитозинового нуклеотида (С) в положении 13910 обеспечивает угасание активности структурного гена и приводит к возрастному уменьшению количества лактазы в кишечнике.
У людей же с аномалией (персистенцией лактазы) в положении 13910 находится тимидиновый нуклеотид (Т). Наличие тимидинового нуклеотида в этом месте обеспечивает пожизненную активность гена лактазы.
Теперь самое интересное.
Анализ на полиморфизм 13910 C/T НЕ ПОЗВОЛЯЕТ диагностировать врожденную лактазную недостаточность, так как исследует не структурный ген лактазы (LCT), а то, какой нуклеотид находится в регуляторной области вдали от гена LCT в положении 13910 – цитозиновый, или тимидиновый. Таким образом, этот анализ дает возможность только прогнозировать, будет ли у этого пациента в зрелом возрасте наблюдаться персистенция лактазы, или же у него разовьется гиполактазия взрослого типа.
Соответственно, генотип С/С указывает на то, что есть очень высокая вероятность развития непереносимости лактозы в зрелом возрасте.
Генотип С/Т или Т/Т сообщает нам о том, что, скорее всего, будет наблюдаться персистенциялактазы.
Сравните написанное выше с сопроводительной информацией к этому анализу в «Лабораторном справочнике Синэво»И обратите внимание на то, с какого возраста назначается этот анализ.
А вот, как предлагает интерпретировать результаты данного исследования лаборатория Инвитро:
“Варианты заключений:
- С/С – нормальный вариант полиморфизма(!!!), связанный с непереносимостью лактозы у взрослых(!!!), в гомозиготной форме;
- С/Т – гетерозиготная форма полиморфизма;
- Т/Т – мутантный вариант полиморфизма, связанный с хорошей переносимостью лактозы у взрослых, в гомозиготной форме.
Частота встречаемости варианта Т полиморфизма: российские популяции – 10 – 40%.
Преобладающий генотип: С/С.”
К чему это все? Очень часто при применении этого метода исследования врожденная лактазная недостаточность диагностируется ошибочно, там, где ее на самом деле нет, что приводит к необоснованному назначению безлактозных смесей, препаратов лактазы, иногда – даже к прекращению грудного вскармливания.
На моей памяти были случаи, когда здоровым детям с прибавками по 1,5 килограмма в месяц и стулом 1-3 раза в день на третьем месяце жизни ставили и “подтверждали” ЛН, используя абсолютно непригодный для этого метод исследования, при этом отменяли ГВ и переводили на недешевую безлактозную смесь.
Вывод:
Врожденная лактазная недостаточность у детей грудного возраста не может бытьверифицирована с помощью анализа на определение полиморфизма 13910 C/T.
Upd
Для диагностики врожденной лактазной недостаточности (кроме характерной клиники и анамнеза, а также исчезновения симптомов на безлактозной смеси) используют следующие методы исследования:
водородный дыхательный тест с лактозой;
нагрузочные тесты с лактозой (в т.ч. определение гликемической кривой после нагрузки лактозой);
определение рН кала, определение углеводов в кале;
определение активносты лактазы в биоптате тонкой кишки.
Пруфлинки для сомневающихся:
Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia
A genetic test which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children
PCR-RFLP genotyping assay for a lactase persistence polymorphism upstream of the lactase-phlorizin hydrolase gene
С уважением, Сергей Макаров
Вступайте в наши группы в фейсбук и вконтакте!
Представляем вашему вниманию наш новый проект “Анатомия заблуждений”, в котором мы развенчиваем наиболее распространенные мифы о детском здоровье.
В этом выпуске смотрите о повышении температуры при прорезывании зубов:
https://youtu.be/b998ncixTrE
Источник: http://doctor-makarov.com.ua/blog/36-k-voprosu-o-diagnostike-laktaznoj-nedostatochnosti-u-detej-dlya
Немного о генетике и лактозе
При изучении того, результаты каких анализов и обследований приносят чаще всего ко мне на прием, выявилась потрясающая вещь.
Наряду со стандартными анализами крови, кала, биохимией и УЗИ все чаще стали встречаться результаты генетического тестирования на вероятность тех или иных врожденных состояний.
С одной стороны я немного загордился — мы все ближе к мировому уровню :-). С другой стороны стала ясно, что польза зачастую от этих обследований не такая значимая, как можно представить.
Самый популярный из таких неоднозначных тестов — тест на переносимость лактозы.
В прайсах лабораторий это выглядит так…
«Диагностика нарушений метаболизма лактозы (молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене MCM6 (-13910 T>C))»
Надо подробнее рассказать об этом тесте и вообще о генетике применительно к переносимости лактозы.
Инструкции для выработки фермента лактаза (он расщепляет молочный сахар — лактозу) содержит ген LCT.
Если мутацияв этом гене будет получена ребенков и от мамы, и от папы, то ребенок рождается с полной невозможностью переваритьлактазу.
Такие состояния называют аутосомно-рециссивные. Чтобы они проявились, надо получить два дефектных гена — от мамы и от папы.
При этом папы и мама обычно отлично перевариваютмолоко, так как имеют всего по одной копии дефектного гена (второй нормальный) иэтого мало, чтобы запустилась болезнь. Одного рабочего гена уже достаточно для перевариваниямолока.Уже в первые дни жизни у такого ребенка возникнет жизнеугрожающая диарея (жидкий и очень частый стул), спасти от которой может лишь перевод на специальную безлактозую смесь.
Хорошо, что такие дети рождаются редко(1:60000).
Но ген LCT – главный, но не единственный регулятор переваривания лактозы.
Как обычно и бывает в организме, за любой процессотвечает целая группа генов.
Можно сравнить работу генов с музыкальной группойили даже большим симфоническим оркестром.
Солист или дирижер (ген LCT) задает основу, но при этом фальшь одного из группы музыкантов изменит впечатление от всей музыки.
В механизме переваривания лактозы появляются сбои, когда неглавные, но важные гены из «оркестра» начинают гнуть свою линию.
Часть этих генов мы тоже можем оценить и самый важный из них — ген МСМ.
Этот ген должен отключать возможность полноценногопереваривания молочного сахара по мере взросления организма — так и заложено природой.
Но когда-то давно у части людей возникла и закрепилась мутация, очень полезная для регионов, где разведение скота позволило иметь любому человеку почти постоянный доступ к молочным продуктам. У них с возрастом способность хорошо переваривать молочный сахар не исчезала.Это явление называется персистенция (сохранение) лактазы. Если брать все человечество, то людей с персистенцией лактазы около 35 %, но в отдельных регионах (большая часть Европы) эта доля значительно выше, может доходить до 90 % (например, в Скандинавии).
Именно этот ген, отвечающий за вероятность появления непереносимости лактозы по мере взросления и оценивают в лабораториях.
Как оценивать результат?
Вариант Т/Т — человек будет хорошо переносить лактозу всю жизнь. Может теоретически потерять переносимость, если у него возникнет заболевание тонкого кишечника (так называемая вторичная непереносимость). После излечения от этого заболевания снова будет хорошо переносить лактозу.
Chromosome 2 from dad. T. LCT. T. Chromosome 2 from mom. LCT. The individual is lactose TOLERANT.
Вариант С/С — обратная ситуация — высокий риск исчезновения переносимости лактозы с возрастом. Правда, точно узнать этот возраст невозможно…
Chromosome 2 from dad. C. LCT. C. Chromosome 2 from mom. LCT. The individual is lactose INTOLERANT.
Вариант С/Т — промежуточный. Шансы потерять переносимость с возрастном есть, но значительно ниже, чем в случае С/С.
Практические выводы:
Лаборатории предоставляют нам возможность оценить риски потерять переносимость лактозы с возрастом (ген МСM).
Эти тесты малоактуальны для детей первых лет жизни.
Даже для детей старшего возраста и взрослых тесты показывают лишь потенциальные риски. В связи с этим практическая их ценность для врача ограничена — мало реальных клинических ситуаций, когда без этого теста не обойтись.
Полученные результаты не должны быть поводом для запрета молочных продуктов до обсуждения результатов с врачом.
Лечим человека, а не анализы!
Обсуждение непереносимости лактозы также в посте http://konobeitsev-md.ru/neperenosimost-laktozy/
1,039 1
Источник: https://konobeitsev-md.ru/nemnogo-o-genetike-i-laktoze/
Непереносимость лактозы или лактазная недостаточность.Часть2
Сегодня поговорим про диагностику лактазной недостаточности.
Важно знать, что анализ на непереносимость лактозы – генетическое исследование, ибо корень зла, к сожалению, находится на том уровне. Зачем вам такой сложный анализ?
Да элементарно затем, чтобы выявить, почему у вас, например, вздутие кишечника, расстройства стула, постоянная тошнота и так далее – смотрите первую часть материала про молочные продукты.
Повод номер два – если у вас есть какие-то другие (посерьезнее) проблемы и заболевания желудочно-кишечного тракта.
Для оценки вероятности лактазной непереносимости у детей младшего возраста, для нормализации их питания, для жизни, наконец.
Для оценки риска развития остеопороза у женщин в менопаузе
Убедили? Теперь обратимся к науке. Как происходит анализ и что в итоге:
Исследуется ген МСМ6. Существуют генетические маркеры – пометки, которые разделяют людей по группам:
Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/5b6c93b2d662c600a9f9241e/5b98e636f3ce7200aad8c2e1