Лактазная недостаточность, МСМ6 (- 13910 СT) C/C

К вопросу о диагностике лактазной недостаточности у детей (для профессионалов) – врач общей практики сергей макаров, винница

 В последнее время все чаще сталкиваюсь с тем, что для подтверждения предполагаемой врожденной лактазной недостаточности у детей грудного возраста коллеги назначают анализ на полиморфизм 13910 C/T методом ПЦР (подобное исследование производится во многих частных лабораториях и называется «анализ на лактозную непереносимость»).

Это неверно.

 Для того, чтобы разобраться, почему, вспомним некоторые фундаментальные аспекты данного вопроса.

Лактоза – дисахарид, состоящий из остатков глюкозы и галактозы. Содержится, главным образом, в молоке, поэтому еще называется «молочный сахар».

Этот углевод не всасывается в кишечнике, поэтому предварительно должен быть расщеплен до соответствующих моносахаридов.

За расщепление лактозы отвечает фермент лактаза – флоризин гидролаза (LPH, для облегчения восприятия будем называть ее упрощенно лактаза).

Лактаза вырабатывается клетками тонкой кишки, в которой, собственно, и происходит расщепление лактозы. Различные причины могут приводить к нарушению образования фермента лактазы, что называется лактазная недостаточность (ЛН).

Она может быть первичной (генетически детерминированной) и вторичной, при которой нарушение выработки лактазы связано с повреждением энтероцитов (мы ее здесь не обсуждаем).

Отсутствие или недостаточное количество лактазы в кишечнике приводит к тому, что лактоза, поступая в кишечник, не расщепляется, а подвергается брожению при участии различных бактерий, из-за чего возникают такие симптомы, как диарея, вздутие живота, флатуленция и т.д.

Различают два вида первичной лактазной недостаточности: врожденная лактазная недостаточность (congenital lactase deficiency) и гиполактазия взрослого типа (adult-type hypolactasia, или adult-onset lactose intolerance).

Врожденная ЛН проявляется тем, что в первые недели после рождения у детей, которые вскармливаются грудным молоком или лактозосодержащими смесями, возникает водянистая диарея, нарушение прибавки веса, обезвоживание.

Причиной возникновения врожденной лактазной недостаточности является мутация непосредственно гена(LCT), кодирующего фермент лактазу.

То есть, такие люди с самого рождения неспособны расщеплять лактозу.

К слову, это заболевание встречается очень редко (в Финляндии, где наибольшая частота врожденной ЛН в мире, за тридцать лет наблюдений зарегистрировано всего около полусотни случаев).

С гиполактазией взрослого типа дела обстоят несколько иначе.

Оказывается, у всех млекопитающих (и человек не является исключением), вскоре после прекращения вскармливания материнским молоком, активность гена, кодирующего лактазу (LCT), постепенно снижается.

Таким образом, уменьшение количества лактазы в кишечнике с возрастом – это абсолютно нормальный, генетически запрограмированный процесс. Исходя из этого, гиполактазия взрослого типа – это чистой воды норма, а не патология.

Это подтверждается тем фактом, что возрастное снижение активности лактазы наблюдается у большинства населения планеты.

Молекулярные механизмы этого феномена были определены относительно недавно. В 2002 году финские ученые опубликовали результаты генетических исследований, в которых определили причину персистенции лактазы у взрослых.

Оказалось, дело вот в чем. На определенном расстоянии от структурного гена лактазы в той же хромосоме (а именно, 2q21) находится особая последовательность нуклеотидов, которая имеет регуляторное воздействие на экспрессию гена лактазы.

В норме, в этой последовательности в определенном месте должен находиться цитозиновый нуклеотид.

Наличие именно цитозинового нуклеотида (С) в положении 13910 обеспечивает угасание активности структурного гена и приводит к возрастному уменьшению количества лактазы в кишечнике.

У людей же с аномалией (персистенцией лактазы) в положении 13910 находится тимидиновый нуклеотид (Т). Наличие тимидинового нуклеотида в этом месте обеспечивает пожизненную активность гена лактазы.

Теперь самое интересное.

Анализ на полиморфизм 13910 C/T  НЕ ПОЗВОЛЯЕТ диагностировать врожденную лактазную недостаточность, так как исследует не структурный ген лактазы (LCT), а то, какой нуклеотид находится в регуляторной области вдали от гена LCT в положении 13910 – цитозиновый, или тимидиновый. Таким образом, этот анализ дает возможность только прогнозировать, будет ли у этого пациента в зрелом возрасте наблюдаться персистенция лактазы, или же у него разовьется гиполактазия взрослого типа.

Соответственно, генотип С/С указывает на то, что есть очень высокая вероятность развития непереносимости лактозы в зрелом возрасте.

Генотип С/Т или Т/Т сообщает нам о том, что, скорее всего, будет наблюдаться персистенциялактазы.

И обратите внимание на то, с какого возраста назначается этот анализ.

А вот, как предлагает интерпретировать результаты данного исследования лаборатория Инвитро:

“Варианты заключений:

• С/С – нормальный вариант полиморфизма(!!!), связанный с непереносимостью лактозы у взрослых(!!!), в гомозиготной форме;
• С/Т – гетерозиготная форма полиморфизма;
• Т/Т – мутантный вариант полиморфизма, связанный с хорошей переносимостью лактозы у взрослых, в гомозиготной форме.

Частота встречаемости варианта Т полиморфизма: российские популяции – 10 – 40%.

Преобладающий генотип: С/С.” 

К чему это все? Очень часто при применении этого метода исследования врожденная лактазная недостаточность диагностируется ошибочно, там, где ее на самом деле нет, что приводит к необоснованному назначению безлактозных смесей, препаратов лактазы, иногда – даже к прекращению грудного вскармливания.

На моей памяти были случаи, когда здоровым детям с прибавками по 1,5 килограмма в месяц и стулом 1-3 раза в день на третьем месяце жизни ставили и “подтверждали” ЛН, используя абсолютно непригодный для этого метод исследования, при этом отменяли ГВ и переводили на недешевую безлактозную смесь.

Вывод:

Врожденная лактазная недостаточность у детей грудного возраста не может бытьверифицирована с помощью анализа на определение полиморфизма 13910 C/T.

Upd

Для диагностики врожденной лактазной недостаточности (кроме характерной клиники и анамнеза, а также исчезновения симптомов на безлактозной смеси) используют следующие методы исследования:

водородный дыхательный тест с лактозой;

нагрузочные тесты с лактозой (в т.ч. определение гликемической кривой после нагрузки лактозой);

определение рН кала, определение углеводов в кале;

определение активносты лактазы в биоптате тонкой кишки.

Пруфлинки для сомневающихся:

Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia

A genetic test which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children

PCR-RFLP genotyping assay for a lactase persistence polymorphism upstream of the lactase-phlorizin hydrolase gene

 С уважением, Сергей Макаров

Вступайте в наши группы в фейсбук и вконтакте!

Представляем вашему вниманию наш новый проект “Анатомия заблуждений”, в котором мы развенчиваем наиболее распространенные мифы о детском здоровье. 

 В этом выпуске смотрите о повышении температуры при прорезывании зубов: 
https://youtu.be/b998ncixTrE 

Источник: http://doctor-makarov.com.ua/blog/36-k-voprosu-o-diagnostike-laktaznoj-nedostatochnosti-u-detej-dlya

Немного о генетике и лактозе

При изучении того, результаты каких анализов и обследований приносят чаще всего ко мне на прием, выявилась потрясающая вещь.

Наряду со стандартными анализами крови, кала, биохимией и УЗИ все чаще стали встречаться результаты генетического тестирования на вероятность тех или иных врожденных состояний.

С одной стороны я немного загордился — мы все ближе к мировому уровню :-). С другой стороны стала ясно, что польза зачастую от этих обследований не такая значимая, как можно представить.

Самый популярный из таких неоднозначных тестов — тест на переносимость лактозы.

В прайсах лабораторий это выглядит так…

«Диагностика нарушений метаболизма лактозы (молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене MCM6 (-13910 T>C))»

Надо подробнее рассказать об этом тесте и вообще о генетике применительно к переносимости лактозы.

Инструкции для выработки фермента лактаза (он расщепляет молочный сахар — лактозу) содержит ген LCT.

Если  мутацияв этом гене будет получена ребенков и от мамы, и от папы,  то ребенок рождается с полной невозможностью переваритьлактазу.

Такие состояния называют аутосомно-рециссивные. Чтобы они проявились,  надо получить два дефектных гена — от мамы и от папы.

Уже в первые дни жизни у такого ребенка  возникнет жизнеугрожающая диарея (жидкий и очень частый стул), спасти от которой может лишь перевод на специальную безлактозую смесь.

Хорошо, что такие дети рождаются редко(1:60000).

Но ген LCT – главный, но не единственный регулятор переваривания лактозы.

Как обычно и бывает в организме, за любой процессотвечает целая группа генов.

Можно сравнить работу генов с музыкальной группойили даже большим симфоническим оркестром.

Солист или дирижер (ген LCT) задает основу, но при этом фальшь одного из группы музыкантов изменит впечатление от всей музыки.

В механизме переваривания лактозы появляются сбои, когда неглавные, но важные гены из «оркестра» начинают гнуть свою линию.

Часть этих генов мы тоже можем оценить и самый важный из них — ген МСМ.

Этот ген должен отключать возможность полноценногопереваривания молочного сахара по мере взросления организма  — так и заложено природой.

Это явление называется персистенция (сохранение) лактазы.  Если брать все человечество, то людей с персистенцией лактазы около 35 %, но в отдельных регионах (большая часть Европы) эта доля значительно выше, может доходить до 90 % (например, в Скандинавии).

Именно этот ген, отвечающий за вероятность появления непереносимости лактозы по мере взросления и оценивают в лабораториях.

Как оценивать результат?

Вариант Т/Т — человек будет хорошо переносить лактозу всю жизнь. Может теоретически потерять переносимость, если у него возникнет заболевание тонкого кишечника (так называемая вторичная непереносимость). После излечения от этого заболевания снова будет хорошо переносить лактозу.

Chromosome 2 from dad. T. LCT. T. Chromosome 2 from mom. LCT. The individual is lactose TOLERANT.

Вариант С/С — обратная ситуация — высокий риск исчезновения переносимости лактозы с возрастом. Правда, точно узнать этот возраст невозможно…

Chromosome 2 from dad. C. LCT. C. Chromosome 2 from mom. LCT. The individual is lactose INTOLERANT.

Вариант С/Т — промежуточный. Шансы потерять переносимость с возрастном есть, но значительно ниже, чем в случае С/С.

Практические выводы:

Лаборатории предоставляют нам возможность оценить риски потерять переносимость лактозы с возрастом (ген МСM).

Эти тесты малоактуальны для детей первых лет жизни.

Даже для детей старшего возраста и взрослых тесты показывают лишь потенциальные риски. В связи с этим практическая их ценность для врача ограничена — мало реальных клинических ситуаций, когда без этого теста не обойтись.

Полученные результаты не должны быть поводом для запрета молочных продуктов до обсуждения результатов с врачом.

Лечим человека, а не анализы!

Обсуждение непереносимости лактозы также в посте http://konobeitsev-md.ru/neperenosimost-laktozy/

1,039  1 

Источник: https://konobeitsev-md.ru/nemnogo-o-genetike-i-laktoze/

Непереносимость лактозы или лактазная недостаточность.Часть2

Сегодня поговорим про диагностику лактазной недостаточности.

Важно знать, что анализ на непереносимость лактозы – генетическое исследование, ибо корень зла, к сожалению, находится на том уровне. Зачем вам такой сложный анализ?

Да элементарно затем, чтобы выявить, почему у вас, например, вздутие кишечника, расстройства стула, постоянная тошнота и так далее – смотрите первую часть материала про молочные продукты.

Повод номер два – если у вас есть какие-то другие (посерьезнее) проблемы и заболевания желудочно-кишечного тракта.

Для оценки вероятности лактазной непереносимости у детей младшего возраста, для нормализации их питания, для жизни, наконец.

Для оценки риска развития остеопороза у женщин в менопаузе

Убедили? Теперь обратимся к науке. Как происходит анализ и что в итоге:

Исследуется ген МСМ6. Существуют генетические маркеры – пометки, которые разделяют людей по группам:

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/5b6c93b2d662c600a9f9241e/5b98e636f3ce7200aad8c2e1