Полиморфизм генов гемостаза

Содержание

Мутации генов гемостаза – Полиморфизмы системы гемостаза — Медицинский женский центр в Москве

Полиморфизм генов гемостаза

В генах предусмотрен репарационный (восстановительный) механизм: когда участок ДНК повреждается, ферменты клеток нашего организма «вырезают» его и восстанавливают исходный вариант. Поломка этого механизма – и есть суть мутации гена.

Мутации гемостаза, свертывающей системы крови, мы можем унаследовать по отцовской или материнской линии. Существуют и так называемые мутагенные факторы, которые вызывают полиморфизм генов у вполне здорового человека – это опасные химические вещества, ионизирующее излучение, работа в условиях высоких температур и ретровирусы.

Анализ на тромбофилию. Генетическая (наследственная) тромбофилия: какие гены за нее отвечают?

Анализ на тромбофилию чаще всего предполагает исследование генов тромбофилии или так называемых «мутаций гемостаза».

Тромбофилия – предрасположенность к развитию тромбозов. Может быть наследственной (генетической) и приобретенной.

Приобретенная тромбофилия развивается в результате воздействия внешних или внутренних факторов, воздействующих на организм (например, лекарственные препараты, некоторые заболевания).

Генетическая тромбофилия представляет собой предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов системы гемостаза.

В нашей лаборатории исследование на мутации генов гемостаза имеет два варианта:

  • Полиморизмы генов гемостаза, 4 фактора – базовый блок состоит из 4 показателей:
 ген протромбина (II фактор, G20210A) лейденская мутация (ген фактора V, G1691A)
 ген МТГФР (MTHFR, C677T) ген активатора плазминогена (PAI-I, 675 5G/4G)    

Варианты генов тромбофилии делятся на более «опасные» и менее. Некоторые из них встречаются чаще других.

Традиционно считается, что большее влияние оказывают такие мутации генов гемостаза, которые предрасполагают к развитию тромбозов – это соответствующие полиморфизмы генов MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), протромбина (фактора II), PAI-I, фактора V (лейденская мутация), входящие в блок «Полиморфизмы генов системы гемостаза, 4 фактора».

Это обследование выявляет достаточно большой процент проблем. Но иногда за рамками этого стандартного обследования остаются скрытые факторы, которые могут осложнять течение беременности, прием контрацептивов, хирургические вмешательства, поэтому для получения большей информации о потенциальных рисках желательно сдавать анализ расширенный анализ на 16 факторов.

Если Вы ни разу не сдавали анализ «Полиморфизмы генов системы гемостаза» – сдайте полный блок из 16 показателей!

В каких генах возникают мутации

Генами, «дефекты» которых формируют склонность к кровотечениям или, наоборот, к повышенной свертываемости крови и тромбозам, являются:

  • FGB – отвечающий за фибриноген, 1-й плазменный фактор свертывания;
  • G20210A – ген протромбина, второго свертывающего фактора;
  • F5, Leiden – проакцелерин, пятый, так называемый фактор Лейдена;
  • F13A1 – ген фибриназы, тринадцатого плазменного фактора;
  • ITGB3 – ген тромбоцитарного рецептора первого фактора, интегрин и другие.

В лаборатории патологии гемостаза при МЖЦ на Земляном валу проводят исследования на более чем 20 видов полиморфизмов гемостаза. У гемостазиологов существует специальная оценочная шкала, по которой определяют риск тромбозов и спонтанных кровотечений. В ней учитывают и результаты тестов крови:

  1. На активность протеина С и свободный протеин S, которые участвуют в инактивации 5-го и 8-го факторов свертывания крови. Наследственный дефицит протеинов C и S приводит к акушерским осложнениям: преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и ДВС-синдрому новорожденных.
  2. Активность и ингибитор ADAMTS13 – фермент плазмы крови, расщепляющий фактор Виллебранда. Наследственный дефицит ADAMTS13 может стать причиной закупорки микрососудов, гемолитической анемии и HELLP-синдрома.
  3. Парус-теста, с помощью которого выявляют генетическую тромбофилию – риск развития тромбоза, закупорки сосуда кровяным сгустком.

Полиморфизм генов гемостаза и беременность

Мутации генов влияют на механизмы тромбообразования и нарушают нормальный ток крови в микроциркуляторном русле, что оказывает влияние на формирование плаценты и может препятствовать имплантации эмбриона в матку.

Наукой уже доказана связь между самопроизвольным прерыванием беременности во 2-м и 3-м триместре и носительством полиморфизмов генов Лейдена, протромбина и протеина S.

Некоторые мутации повышают вероятность бесплодия и привычного невынашивания, гестоза и задержки внутриутробного развития плода. Поэтому каждой женщине, планирующей беременность или ЭКО, следует сдать анализ на свертываемость крови (коагулограмму) и, при необходимости, пройти дополнительное обследование на генетические мутации гемостаза.

При наличии дополнительных факторов риска – таких, как прием гормональных препаратов, курение, повышение концентрации гомоцистеина и наличии аутоантител в крови, изменении механизмов гемостаза в связи с беременностью, – дают о себе знать даже ассимптоматические мутации генов. Вот почему важно выявить их и провести профилактику тромбоза до:

  • наступления беременности;
  • ЭКО;
  • проведения планового хирургического вмешательства;
  • назначения гормональных контрацептивов или заместительной терапии при климаксе, повышающей риск тромбозов в 6-9 раз.

Люди из «группы риска», для которых анализ на генетическую тромбофилию обязателен – это женщины с привычным невынашиванием беременности, потерей плода на сроке более 10 недель и близкие родственники пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями.

Мутации генов – стойкое изменение, которое остается с человеком на всю жизнь. «Убрать» дефекты участка ДНК под силу только генной инженерии – но такие методики лечения на данный момент находятся на стадии разработки.

Зато медицине под силу предупредить развитие тромбофилии, кровотечений и осложнений беременности. Зная вашу генетическую предрасположенность к определенной патологии, врач сможет назначить профилактическую или поддерживающую терапию: инъекции низкомолекулярного гепарина, прием антикоагулянтов и других препаратов.

Методы исследования генов гемостаза

Исследование генов гемостаза проводят методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), который находится в компетенции молекулярной биологии. Для анализа забирают венозную кровь. Результаты анализа действительны на протяжении всей жизни человека, поэтому сдают его 1 раз.

Мутации свертывающей системы определяют по формам генов в хромосомах. Они могут быть гетерозиготными (полиморфизм 1 аллеля) и гомозиготными, когда оба аллеля гена мутантные.

Наибольшее диагностическое значение при беременности имеет сочетание гетерозиготных мутаций Leiden 5 и гена протромбина, а также наследственный дефицит протеинов C и S – это указывает на высокий риск тромбоза.

Лаборатория патологий гемостаза в Москве

Сдать анализ на генетические мутации гемостаза можно в Экспериментальной лаборатории при Медицинском женском центре на Земляном валу. Клиника располагает инновационным оборудованием для ПЦР-диагностики генетической тромбофилии и выполнения других коагулогических тестов.

У нас вы получите не только результаты анализов, но и квалифицированную медицинскую помощь лучших гемостазиологов Москвы. Пациенты с наследственным риском тромбоза могут рассчитывать на эффективную антитромботическую терапию, а женщины, планирующие стать мамами – сопровождение беременности и полный контроль показателей здоровья.

Источник: https://moeserdce.net.ru/analiz-mutatsii-sistemy-gemostaza/

Мутации генов гемостаза MTHFR – что это значит и что с этим делать

Полиморфизм генов гемостаза

Мутация гена MTHFR является проблемой, связанной с плохим метилированием и продукцией ферментов. Мутации генов гемостаза MTHFR влияют на каждого человека по-разному. Иногда они приводят к едва заметным симптомам, а иногда приводят к серьезным, долговременным проблемам со здоровьем.

Хотя точный показатель распространенности все еще остается предметом дискуссий, считается, что 30%-50% всех людей могут иметь мутацию в гене MTHFR, который наследуется и передается от родителя к ребенку.

Как правило, это гетерозиготная мутация. Приблизительно от 14% до 20% процентов населения могут иметь более тяжелую мутацию MTHFR, которая более резко влияет на общее состояние здоровья.

Она называется гомозиготной мутацией.

Разница состоит в том, что гетерозигота – это мутация в одной аллели пары генов. То есть шанс ее проявления составляет 50%. А гомозигота – мутация в обеих аллелях пары генов, проявление в 100% случаев.

Мутация гена MTHFR была обнаружена во время завершения проекта генома человека. Исследователи поняли, что люди с этим типом наследственной мутации имели большую вероятность развития определенных заболеваний. К ним относятся: СДВГ, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, аутоиммунные расстройства и аутизм.

Еще многое предстоит узнать о том, что означает этот тип мутации для людей, которые несут ее и продолжают передавать своим детям.

На сегодняшний день существуют десятки различных состояний здоровья, связанных с мутациями MTHFR. Но еще раз подчеркнем, что даже если вы являетесь носителем мутации – не факт, что у вас будут ее проявления. Мутация означает лишь повышение рисков.

Что такое мутация генов MTHFR

MTHFR  — это ген, который обеспечивает организм инструкциями по производству определенного фермента, называемого метилентетрагидрофолатредуктаза . То есть  MTHFR — сокращенное название этого фермента.

Есть две основные мутации MTHFR, на которых исследователи фокусируются чаще всего. Эти мутации часто называют «полиморфизмами» и влияют на гены, называемые MTHFR C677T и MTHFR A1298C.

 Также эти мутации называют – мутациями фолатного цикла, потому что они показывают, как организм преобразует фолиевую кислоту в активную форму для наилучшего усвоения.

Соответственно, если у вас есть мутации генов гемостаза MTHFR, то ваш организм плохо усваивает фолиевую кислоту и другие витамины группы B, особенно В12. Что делать в этом случае – читайте далее.

Мутации могут происходить в разных местах этих генов и наследоваться только от одного или обоих родителей. Наличие одного мутантного аллеля связано с повышенным риском определенных проблем со здоровьем, но наличие двух увеличивает риск намного больше.

Мутация гена MTHFR может изменить способ, которым некоторые люди метаболизируют и преобразовывают важные питательные вещества из своего рациона в активные витамины, минералы и белки.

 Генетические мутации также могут изменять уровни нейротрансмиттеров и гормонов.

 В некоторых случаях, хотя и не во всех, изменения в работе этого фермента могут влиять на параметры здоровья, включая уровень холестерина, функцию мозга, пищеварение, эндокринные функции и многое другое.

Часть о мутациях генов гемостаза MTHFR впервые узнают после анализа причин замершей беременности

1. Потребляйте больше натурального фолата, витамина В6 и витамина В12

В случае с мутациями генов фолатного цикла важно употреблять много  продуктов, богатых витаминами B6, B9 и B12.

Вы также можете принимать их в виде добавки. Однако, помните, что людям с мутациями MTHFR труднее переводить синтетическую форму фолиевой кислоты в биодоступную. Более того, прием обычной фолиевой кислоты может вызвать ухудшение симптомов.

Получение достаточного количества фолиевой кислоты особенно важно до и во время беременности. За три месяца до зачатия и в течение первого триместра беременности матери, которые получают достаточно фолиевой кислоты, снижают риск развития у детей различных проблем со здоровьем.

Людям с мутациями MTHFR критически важно получать биодоступные формы фолата в добавках, называемых L-метилфолатом или метильной формой витамина В9.

L-метилфолат сложнее упаковывать в форме капсул, поэтому вы, возможно, не сможете получать очень высокие дозы в типичных поливитаминах или добавках. Поэтому рекомендуется принимать моно-добавки под называнием 5-MTHF.

Now Foods, Метилфолат, 5000 мкг, 50 вегетарианских капсул

Thorne Research, 5-МТГФ, 5 мг, 60 капсул

Если у вас обнаружена мутация MTHFR в форме гомозиготы, то метильные комплексы фолиевой кислоты вам необходимо пропивать постоянно курсами — минимум 3 раза в год.

Наличие большего количества фолиевой кислоты в вашем рационе означает, что вы лучше способны создавать активную форму 5-MTHF. Некоторые из лучших продуктов с высоким содержанием фолиевой кислоты включают в себя:

  • Фасоль и чечевица
  • Листовые зеленые овощи, такие как сырой шпинат
  • Спаржа
  • Ромэн
  • Брокколи
  • Авокадо
  • Яркие фрукты, такие как апельсины и манго

Источник: https://blisswoman.ru/shemy/mutatsii-genov-gemostaza-mthfr-chto-eto-znachit-i-chto-delat/

Генетические анализы при потерях беременности

Полиморфизм генов гемостаза

Aнализы на генетические полиморфизмы при выкидышах и замерших беременностях в первом триместре

Поскольку 80%[1] потерь приходятся на первые три месяца беременности, только этих ситуаций мы коснемся в статье. Причины потери беременности после 12 недель – предмет отдельного обсуждения.

Непросто поверить, но риск спонтанного прерывания беременности на сроке 6-12 недель у здоровой женщины моложе 35 лет составляет не менее 10%[2], и повлиять на причины этих событий можно в меньшинстве случаев.

Итак, женщина понимает: ребенка не будет. Одно из первых желаний в такие моменты – узнать причину. И находятся желающие эту потребность удовлетворить: ошарашенной женщине назначают многочисленные обследования и анализы, и редко обходится без тестов на:

  • «генетические причины потери беременности»
  • «полиморфизмы в генах гемостаза и фолатного цикла»
  • «мутации предрасположенности к невынашиванию беременности»
  • «генетический риск осложнений беременности»

Вариантов названий у этой услуги множество. Суть одна: по материалу матери определяют ее генотип по полиморфизмам нескольких генов.

Когда женщине назначают «генетические анализы» по поводу потери беременности — это в 99% случаев именно анализы на полиморфизмы. Поэтому (с определенным допущением) можно сказать, что анализы на полиморфизмы = генетические анализы, которые назначаются женщинам по поводу потери беременности.

Непросто в двух словах рассказать, что такое полиморфизмы. Полиморфизмы – это незначительные различия в структуре генов, определяющие разнообразие их проявлений. Каждый конкретный полиморфизм «живёт» в определенном гене, немножко изменяя свойства его продукта и, тем самым, проявление какого-то признака.Полиморфизмы – это то, что делает нас разными. Это генетические оттенки, из-за которых один может за милую душу выпить литр молока, а другой после пары глотков будет искать туалет. Благодаря полиморфизмам у нас столько цветов глаз и волос. Из-за них у кого-то кровь сворачивается чуть быстрее среднего, а у кого-то – чуть медленнее. Удивительно, но весь этот спектр форм, цветов и особенностей задается комбинациями четырех букв-нуклеотидов, составляющих наши гены: A, G, T и C. Одну букву мы получаем от мамы, другую – от папы. Так получается наш собственный генотип: например GG, GA или TC. Результатом анализа на полиморфизмы как раз и будут пары букв.Например, в гене фактора свертывания крови V (этот ген называется F5) буквой под номером 1691 может быть G, а может – А. Отсюда три варианта генотипов: GG, GA и AA. Вариант GG — удел большинства людей, ему не свойственны какие-то особенности. Около 2-7% людей имеют генотип GА, то есть несут полиморфизм А (так называемую Лейденскую мутацию), из-за чего склонны к повышенной свертываемости крови. Людей с генотипом АА крайне мало.Грань между понятием «мутация» и «полиморфизм» тонка и неопределенна. Ученые-биологи любое отклонение от «эталона» могут называть мутацией, а врачи-практики обычно считают мутацией только то изменение, которое может приводить к болезни. Поэтому не смущайтесь, что полиморфизм в гене F5 называют Лейденской мутацией.

Какие полиморфизмы обычно обсуждаются в контексте потери беременности?

Назовём героев этой статьи поимённо!

Не пугайтесь того, что эти названия вам ни о чем не говорят, и пока что поверьте: они и врачу вашему в большинстве случаев ничего не скажут.

  • F5: 1691 G>A (Arg506Gln)NB!
  • F2: 20210 G>A NB!
  • F7: 10976 G>A (Arg353Gln)
  • F13: G>T (Val34Leu)
  • FGB: -455 G>A
  • ITGA2: 807 C>T (Phe224Phe)
  • ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
  • SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
  • MTHFR: 677 C>T (Ala222Val)
  • MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala)
  • MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
  • MTRR: 66 A>G (lle22Met)

NB! Обратите внимание, что эти два полиморфизма могут играть важную роль в принятии решения о назначении КОК (комбинированных оральных контрацептивов).

Почему врачи назначают анализы на эти полиморфизмы?

Когда ученые узнали о существовании полиморфизмов, они задумались: а нельзя ли использовать это знание для выделения группы людей с предрасположенностью к определенным заболеваниям, и заблаговременно их предупреждать? Известно же: предупредить легче, чем лечить!

Эти времена совпали с подъемом молекулярных технологий, позволивших выполнять тесты на полиморфизмы относительно просто и недорого. Исследователи смекнули, что работы типа «Влияние полиморфизма Х на болезнь Y» генерировать легко и делать это можно практически бесконечно.

Поскольку болезней и полиморфизмов много, всегда была возможность подобрать пару «полиморфизм – болезнь», позволявшую даже из безнадежных данных вытащить мало-мальски значимую связь и опубликоваться, кокетливо умолчав об изъянах дизайна исследования.

Соедините немного логики и статистики – и получите скромное, но научное достижение.

Вот как рассуждали эти исследователи: уже упоминавшаяся Лейденская мутация связана с повышенной свертываемостью крови. Известно, что формирование и функционирование плаценты сильно зависит от агрегатных свойств крови, а при невынашивании беременности в плацентах нередко находят очаги тромбоза.

Логично предположить, что у носительниц Лейденской мутации эти нарушения могут встречаться чаще. Осталось провести исследование и проверить эту гипотезу. Такие исследования были проведены и некоторые показали наличие связи между наличием Лейденской мутации и повышенным риском потери беременности.

Так появилась богатая (на немалую долю отечественная) «литературная база», указывающая на связь между полиморфизмами и предрасположенностью к разным болезням.

Именно на эту «базу» опирались производители реагентов при убеждении врачей в целесообразности назначения тестов на полиморфизмы.

Да-да, на определенном этапе потребность в диагностикумах для анализов на полиморфизмы стала так велика, что привлекла производителей реагентов, которые создали коммерческие наборы для выполнения этих тестов. А товар требует продвижения.

Как можно расширить рынок таких наборов? Внедрить тесты на полиморфизмы в клиническую практику! И эти анализы из научных лабораторий стали «заползать» в диагностические.

Когда результаты научных исследований переносятся в клиническую практику без должной оценки последствий, страдают кошельки и нервы пациентов.

Так появились лаборатории, предлагающие тесты на полиморфизмы как медицинские диагностические услуги. Так появились врачи, наученные лабораториями и производителями реагентов, что эти тесты нужно назначать в различных случаях, в том числе при невынашивании беременности. Так сформировалась целая мифология про то, какие полиморфизмы надо выявлять и как их «лечить».

1. Полиморфизмы не являются значимой причиной ранней потери беременности

Около 70% беременностей, прервавшихся в первом триместре, не могли развиваться из-за генетических аномалий ЭМБРИОНА (не матери!!!)[3]. Не путайте с генетическими полиморфизмами!

Полиморфизмы – это генетические особенности мамы, а приводящие к выкидышу нарушения структуры и количества хромосом – это грубые аномалии эмбриона. Возникновение таких эмбрионов – часть жизни, так же, как и их ранняя отбраковка.

Оставшиеся 30% ранних потерь беременности тоже не имеют отношения к полиморфизмам, а обусловлены антифосфолипидным синдромом, неправильным функционированием шейки матки, инфекциями и другими причинами, к которым генетические полиморфизмы матери не относятся.

2. Какие-то полиморфизмы есть у всех людей

В отличие от мутаций, вызывающих редкие генетические болезни, которые встречаются у одного из десятков тысяч людей, какие-то полиморфизмы есть у всех. Каждый день мимо вас проходят люди с такими же GG, GA и TC, как у вас.

Возможно, у них есть дети, но может быть и нет. Есть вероятность, что они сталкивались с потерей беременности, а может быть их это несчастье обошло стороной.

В любом случае: от вас они отличаются тем, что не тратили деньги на анализ полиморфизмов.

3. Полиморфизмы не определяют признак полностью (или на большую часть)

Вернемся к несчастным больным генетическими заболеваниями: их редкий генетический дефект практически на 100% определяет их беду. То, что генетики называют «факторами среды» (поведение, питание, физическая активность) вносит очень маленький вклад в их несчастье. С полиморфизмами наоборот: их вклад очень мал.

Например, вероятность развития венозного тромбоза хоть в некоторой степени и зависит от наличия, например, уже знакомой нам Лейденской мутации, но на львиную долю определяется весом, статусом курения, возрастом, наличием беременности, принимаемыми препаратами и другими факторами.

4. Полиморфизм – не болезнь

Какими бы жуткими словами не сопровождались комбинации из букв A, G, T и C в заключении генетического анализа, они НЕ говорят о том, что у женщины будет, например, «невынашивание беременности».

Пример из жизни:

Когда на бланке результата «Нарушение развития плода – незаращение нервной трубки» написано рядом с «MTRR c.66A>G G/G» любой человек поймёт такую запись как причинно-следственную связь. А это не так.

Наличие полиморфизмов говорит лишь о том, что вы принадлежите к людям, у которых по данным некоторых(!) научных(!!!) исследований эти патологии возникают чаще, чем у людей без ваших полиморфизмов.

И тут мы переходим к следующему факту…

5. Влияние полиморфизмов «видно» только на больших группах людей

Даже будучи специалистом, я не пойму ваш генотип по генам свертывания крови, увидев вашу коагулограмму (анализ на свертываемость крови). А всё потому, что эти различия не «видны» на индивидуальном уровне.

У человека с «плохими» полиморфизмами свертывание может быть «лучше», чем у «генетически идеального».

Лишь среднее значение этого показателя, измеренное в большой группе людей с «плохим» генотипом, будет отличаться от такового у группы с «хорошим».

Немного математики: Иногда в заключении анализа рядом с жуткими «диагнозами» можно увидеть цифры. Например, «Выявленный полиморфизм в 3,5…5,5 раз увеличивает риск венозной тромбоэмболии». Эти цифры – совершенно честные[4] для Лейденской мутации. Этот полиморфизм – один из двух достойных хоть какого-то внимания полиморфизмов системы свертывания крови. Второй – так называемый «полиморфизм протромбина», c.20210G>A в гене фактора свертывания крови II (F2).Но вернемся к цифрам. Увеличение в 3,5…5,5 раз – это существенно? Конечно существенно! Если мне завтра в три с половиной раза увеличат зарплату, это будет ой как существенно…А если посмотреть не относительный, а абсолютный риск? Когда у вас есть Лейденская мутация, ваш ежегодный риск получить венозную тромбоэмболию равен 0,05…0,2%. Иными словами:Наличие Лейденской мутации означает,что с вероятностью 99,95…99,80% у васНЕ будет венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в течение следующего годаАбсолютный риск ВТЭ настолько мал, что даже увеличение в разы не делает его существенным для жизни отдельного конкретного человека. Беременность в совокупности с Лейденской мутацией повышает риск ВТЭ, но шанс на то, что тромбоза НЕ будет, всё равно не опускается ниже 95%.

1. «Вылечить» полиморфизмы нельзя

Это часть генотипа, и он останется неизменным до конца жизни. Поэтому тактика «сдать на полиморфизмы – полечить – сдать контрольный анализ» абсурдна по своей сути.

2. Ни один из полиморфизмов не является прямым поводом для назначения лечения

Справедливости ради, стоит отметить, что при невынашивании беременности антикоагулянтная терапия может потребоваться, и она дает неплохие результаты. Но для назначения антикоагулянтов должен быть установлен диагноз «антифосфолипидный синдром» (который может сочетаться или не сочетаться с полиморфизмами в генах системы свертывания).

3. Курантил, актовегин, тромбоасс, пиявки не нужны

Они не имеют доказанной эффективности в улучшении исходов беременности у женщин с полиморфизмами в системе свертывания.

Тестирование женщин даже с неоднократной потерей беременности на наследственные тромбофилии[5] и полиморфизмы фолатного цикла[6] не входит в рекомендации ведущих медицинских организаций, занимающихся этой проблемой. Но в большинстве отечественных «методичек»  и рекомендаций по невынашиванию беременности эти исследования входят.

И чтобы не оставлять неопределенности:

Анализы на генетические полиморфизмы женщинам, столкнувшимся с потерей беременности один или несколько раз, делать не нужно

Источники:

[1]https://www.acog.org/Resources-And-Publications/Practice-Bulletins/Committee-on-Practice-Bulletins-Gynecology/Early-Pregnancy-Loss

[2] https://www.webmd.com/baby/guide/pregnancy-miscarriage#1

[3] http://emedicine.medscape.com/article/260495-overview#a11

[4] Scott M. Stevens et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:154–164

[5] Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion

[6] Thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a critical appraisal of the literature

Карпачева Клавдия, молекулярный генетик

Источник: http://RumyantsevaMD.ru/polimorphysmy/

Полиморфизм генов гемостаза и метаболизма фолатов в формировании предлежания плаценты | #03/16 | Журнал «Лечащий врач»

Полиморфизм генов гемостаза

Полное предлежание плаценты является самой опасной плацентарной аномалией, поскольку при отсутствии специализированной медицинской помощи неизбежно заканчивается смертью плода и матери. Возможности ультразвуковой диагностики (УЗИ) значительно изменили наши представления о формировании этой патологии.

Мониторинг УЗИ продемонстрировал, что предлежание хориона при сроке 12–13 недель выявляется не менее чем в 20% случаев, тогда как к сроку родоразрешения полное предлежание плаценты сохраняется не более чем в 0,5–1,0% случаев [1–5].

На сегодняшний день доказанными факторами риска патологического предлежания хориона являются: отягощенный гинекологический и акушерский анамнезы [6–9]; носительство полиморфных аллелей генов, регулирующих инвазию трофобласта и функциональную активность эндотелия [10–13]; состояние иммунной системы и экстрагенитальные заболевания беременной [14, 15].

В ряде работ отечественных и зарубежных исследователей проанализированы факторы, препятствующие миграции хориона/плаценты к сроку родов. В их число вошли неоднократное выскабливание полости матки, рубцы на матке после кесарева сечения, предгравидарная толщина эндометрия и толщина хориона в первом триместре, инфекционно-воспалительные заболевания половых органов и ряд других [16–19].

В современной литературе мы не нашли исследований, направленных на выявление ассоциативной связи между наличием аномальных аллелей генов системы гемостаза и метаболизма фолатов с нарушением «миграции» исходно предлежащего хориона, на что и было направлено наше исследование.

Целью настоящего исследования было определение частоты встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов (FV G506A; FII G20210A; MTHFR G677Т; PAI-1 4G(-675)5G) у беременных, в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты.

Для достижения поставленной цели мы наблюдали 220 беременных с полным предлежанием хориона, выявленным при первом УЗИ — скрининге в 12–13 недель.

В зависимости от локализации плаценты к сроку родоразрешения они были разделены на две группы: основная группа представлена 70 пациентками с полным предлежанием плаценты, сохранившимся до срока родоразрешения.

Группу сравнения составили 150 беременных с миграцией предлежащего хориона/плаценты к сроку родоразрешения. Группа контроля сформирована лотерейным методом из 100 беременных с исходно физиологической плацентацией.

Диспансеризация и родоразрешение беременных проводились согласно федеральным нормативным документам (Приказ МЗ РФ № 572 н от 1 ноября 2012 года «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий»).

Эхографическое исследование плода и допплерометрия проводились в соответствии с Приказом № 457 МЗ РФ от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний у детей».

Кроме обязательных для беременных клинических и параклинических обследований, предусмотренных директивными документами, всем пациенткам в группах сравнения проводилось молекулярно-генетическое тестирование по четырем генам, кодирующим компоненты системы гемостаза и фолатного цикла: фактор V Лейдена (FV A506G), протромбин (FII G20210A), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1 4G(-675)5G), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR С677Т). Материалом для исследования явилась геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов периферической крови. Определение проводилось методом ПЦР с выявлением точечных мутаций с аллель-специфичными праймерами с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (г. Москва). Все беременные были родоразрешены в условиях клинической базы кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО АГМУ МЗ РФ. Исследование одобрено на заседании локального биоэтического комитета при АГМУ МЗ РФ, протокол № 27 от 10.06.2008 года.

Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета прикладной статистики Microsoft Excel 2010, Statistica 6.1, Medсalc 9.1.0.1. Выбор методов статистической обработки зависел от типа случайных величин и поставленной задачи исследования.

Были использованы параметрический метод (t-критерий Стьюдента), непараметрические методы (U-критерий Манна–Уитни, критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, точный критерий Фишера, z-критерий для долей, коэффициент ранговой корреляции Спирмена), вероятностные методы (отношение шансов и относительный риск).

Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациенток с центральным предлежанием плаценты (основная группа) был значимо (p < 0,0001) старше, чем у женщин в группах сравнения и контроля: 31,9 ± 1,7; 27,8 ± 0,8 и 26,7 ± 1,2 года соответственно.

Анализ менструальной функции показал, что для пациенток основной группы и группы сравнения характерно более позднее менархе, чем у женщин контрольной группы.

Средний возраст менархе в группах сравнения 13,4 ± 0,33, 13,07 ± 0,22, 12,37 ± 0,18 года достоверно не отличался.

Изучение гинекологического статуса в группах исследования показало, что у пациенток с предлежанием хориона и дальнейшей его миграцией, как и у пациенток с полным предлежанием плаценты к сроку родов, в анамнезе достоверно чаще отмечались внутриматочные вмешательства, хронический эндометрит, миома матки (рис. 1).

Акушерский анамнез (рис.

2) беременных также имел достоверные различия в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты: нарушение репродуктивной функции (НРФ) в основной группе зарегистрировано в 6 раз чаще, чем в группе сравнения (42,9% и 6,7% соответственно, p < 0,001); репродуктивные потери в I триместре беременности в группе с предлежанием плаценты к сроку родов выявлены в 3 раза чаще, чем в группе с «миграцией» плаценты (65,7% и 22,7% соответственно, p < 0,001), перинатальные потери в анамнезе зафиксированы только в основной группе беременных.

Интересные результаты получены при анализе семейного тромботического анамнеза до 50 лет родственников первой линии (табл. 1).

Частота эпизодов тромбоза у родственников пациенток с физиологической плацентацией и с «миграцией» хориона/плаценты к сроку родов не имела достоверных отличий (p > 0,05).

У беременных основной группы между отягощенным семейным тромботическим анамнезом и полным предлежанием плаценты к сроку родов выявлена сильная сила связи (нормированное значение коэффициента Пирсона — 0,62; p < 0,01).

Анализ встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза и метаболизма фолатов показал, что сочетание неполноценных аллелей увеличивает шанс исходного предлежания хориона в 2,7 (OR 2,7; 95% Сl 2,8–3,2; p < 0,01) раза.

В группе беременных с отсутствием «миграции» плаценты к сроку родов достоверно чаще определялся патологический аллель —› 4G гена PAI-I 4G(-6754)5G (OR 2,4; 95% Сl 1,1–5,4; p < 0,05) и ассоциации аномальных аллелей генов (OR 2,9; 95% Сl 2,1–4,1; p < 0,01), увеличивая шанс сохранения предлежания плаценты в 2,4 и в 2,9 раза соответственно (табл. 2).

При более детальном рассмотрении межаллельных взаимодействий установлено, что в группе беременных, с предлежанием плаценты к сроку родов, у 31 (81,6%) женщины из 38 выявлена ассоциация с аллелью —› 4G ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и у 22 (57,9%) из 38 сочетание с патологической аллелью —› А FV G506А. В группе пациенток с физиологической плацентацией ассоциации неполноценных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов отсутствовали.

Анализ течения беременности групп сравнения показал, что наиболее ранним клиническим симптомом, позволяющим заподозрить нарушение «миграции» хориона в I триместре, являлось формирование ретрохориальной гематомы (РХГ), при отсутствии кровянистых выделений из половых путей. РХГ диагностировали при проведении ультразвукового исследования в сроках гестации 8–13 недель.

Частота обнаружения РХГ в основной группе была достоверно выше, чем в группе с «миграцией» хориона: 44 (62,9%) наблюдения против 33 (22%), p < 0,01.

Все случаи РХГ в группе сравнения сопровождались кровянистыми выделениями из половых путей, в то время как в группе с отсутствием «миграции» хориона/плаценты к сроку родов кровянистые выделения зафиксированы только в 19 (27,1%) случаях p < 0,01 (рис. 3).

Анализ встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов показал, что в группах сравнения кровянистые выделения из половых путей при наличии РХГ сопряжены с носительством одиночных аномальных аллелей генов (рис. 4).

Отсутствие кровянистых выделений из половых путей при выявлении ретрохориальной гематомы в группе беременных с полным предлежанием плаценты к сроку родов ассоциировано с носительством нескольких аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в различных сочетаниях: PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + FV G506A —› A (15/34,1%); MTHFR (C677/T) —› T + FV G506A —› A (7/15,9%); FII G20210А —› A + PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + MTHFR (C677/T) —› T (2/4,5%) и PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + MTHFR (C677/T) —› T (1 случай — 2,3%).

Наиболее клинически значимым критерием неблагоприятного течения беременности во II и III триместрах у пациенток групп сравнения и контроля явилось формирование плацентарной недостаточности с реализацией в синдром внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП) (рис. 5).

Предлежание плаценты (placenta previa) к сроку родов — абсолютное показание для абдоминального родоразрешения, средний срок которого в нашем исследовании у беременных основной группы составил 33,4 ± 0,41 недели.

В плановом порядке родоразрешены 5 (7,1%) женщин при сроке гестации 37 ± 0,11 недели; экстренно, по поводу начавшегося кровотечения, — 65 (92,9%) пациенток, из них 32 (45,7%) — при сроке 30–33 недели и 33 (47,1%) при сроке беременности 34–36 недель включительно.

Удаление матки по поводу послеродового кровотечения, не поддающегося консервативной терапии, произведено у 26 (37,1%) пациенток, у 9 из них при гистологическом исследовании удаленной матки выявлено истинное вращение плаценты. Перинатальные потери имели место у 7 (10%) пациенток с предлежанием плаценты.

Далее был проведен анализ встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в зависимости от сроков родоразрешения, акушерских и перинатальных потерь.

У пациенток, родоразрешенных до 33 недель, достоверно чаще определены ассоциации аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов по сравнению с беременными, прооперированными после 34 недель беременности (29 (90,6%) и 9 (23,7%) соответственно, p < 0,05).

В структуре межаллельных ассоциаций доминируют патологические аллели —› А FV G506А и —› 4G PAI-1 4G(-675)5G. При этом все матери (100%) погибших плодов и новорожденных имели ассоциации с аномальным аллелем —› А FV G506А.

Заключение

  1. Проведенное исследование показало, что носительство ассоциаций аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов (RR 2,7; 95% Сl 2,8–3,2; p < 0,01) может быть отнесено к факторам риска формирования предлежания хориона.

  2. В качестве клинического признака, прогнозирующего нарушение «миграции» хориона/плаценты, рассматривается отсутствие кровянистых выделений из половых путей на фоне ретрохориальной гематомы.

  3. Показано, что наличие патологического аллеля —› 4G гена PAI-I 4G(-675)5G (RR 2,4; 95% Сl 1,1–5,4; p < 0,05) и ассоциация аномальных аллелей генов гемостаза (RR 2,9; 95% Сl 2,1–4,1; p < 0,01) препятствуют «миграции» хориона/плаценты за пределы внутреннего зева на фоне скомпрометированного эндометрия.

Литература

  1. Кирющенков П. А., Белоусов Д. М., Александрина О. А. Клинико-лабораторная и ультразвуковая оценка, тактика ведения беременности при различных формах патологии хориона в I триместре // Акушерство и гинекология. 2010. № 1. С. 19–23.
  2. Gurol-Urganci I., Cromwell D. A., Edozien L. C., Smith G. C., Onwere C., Mahmood T. A., Templeton A., van der Meulen J. H. Risk of placenta previa in second birth after first birth cesarean section: a population-based study and meta-analysis // BMC Pregnancy Childbirth. 2011. Nov 21; 11: 95. DOI: 10.1186/1471–2393–11–95.

Источник: https://www.lvrach.ru/2016/03/15436418/

Исследование крови на наследственные дефекты гемостаза: полиморфизм генов системы гемостаза

Полиморфизм генов гемостаза

В генах предусмотрен репарационный (восстановительный) механизм: когда участок ДНК повреждается, ферменты клеток нашего организма «вырезают» его и восстанавливают исходный вариант. Поломка этого механизма – и есть суть мутации гена.

Мутации гемостаза, свертывающей системы крови, мы можем унаследовать по отцовской или материнской линии. Существуют и так называемые мутагенные факторы, которые вызывают полиморфизм генов у вполне здорового человека – это опасные химические вещества, ионизирующее излучение, работа в условиях высоких температур и ретровирусы.

Генами, «дефекты» которых формируют склонность к кровотечениям или, наоборот, к повышенной свертываемости крови и тромбозам, являются:

  • FGB – отвечающий за фибриноген, 1-й плазменный фактор свертывания;
  • G20210A – ген протромбина, второго свертывающего фактора;
  • F5, Leiden – проакцелерин, пятый, так называемый фактор Лейдена;
  • F13A1 – ген фибриназы, тринадцатого плазменного фактора;
  • ITGB3 – ген тромбоцитарного рецептора первого фактора, интегрин и другие.

В лаборатории патологии гемостаза при МЖЦ на Земляном валу проводят исследования на более чем 20 видов полиморфизмов гемостаза. У гемостазиологов существует специальная оценочная шкала, по которой определяют риск тромбозов и спонтанных кровотечений. В ней учитывают и результаты тестов крови:

  1. На активность протеина С и свободный протеин S, которые участвуют в инактивации 5-го и 8-го факторов свертывания крови. Наследственный дефицит протеинов C и S приводит к акушерским осложнениям: преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и ДВС-синдрому новорожденных.
  2. Активность и ингибитор ADAMTS13 – фермент плазмы крови, расщепляющий фактор Виллебранда. Наследственный дефицит ADAMTS13 может стать причиной закупорки микрососудов, гемолитической анемии и HELLP-синдрома.
  3. Парус-теста, с помощью которого выявляют генетическую тромбофилию – риск развития тромбоза, закупорки сосуда кровяным сгустком.

Мутации генов гемостаза: причины возникновения и коррекция

Полиморфизм генов гемостаза

Гемостаз — одна из важнейших систем организма, которая отвечает за нормальную свертываемость крови и остановку кровотечений. Правильное функционирование этой системы определяет здоровое состояние кровеносных сосудов, сохранение жидкого состояния крови.

В то же время мутации гемостаза могут привести к различным серьезным патологиям, например, развитию тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний, невынашиванию беременности.

О причинах возникновения мутаций и способах их коррекции Medical Note рассказала гемостазиолог Седа Майрабековна Баймурадова — научный руководитель Научного центра гемостаза, тромбоза и фетальной медицины, врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук.

Седа Майрабековна, какие мутации генов гемостаза выделяют в медицине и каковы причины их возникновения?

— В настоящее время к мутациям генов гемостаза относятся мутация FVLeiden, FIIG20210A, дефицит протеина С, дефицит протеина S.

Что же касается причин их возникновения, то отмечу, что мутации генов гемостаза связаны главным образом с наследственным фактором, то есть мы рождаемся с этими генами или полиморфизмами, это то, что мы получили по наследству от своих родителей, они с нами с рождения.

Возможно, природа появления этих мутаций компенсаторная — возмещающая. Кровотечение сопровождает рождение человека, и должен быть механизм внутри человека, который остановит это кровотечение.

Но в ряде случаев тромбофилия (состояние организма, характеризующееся повышенным тромбообразованием) работает как причина серьезных осложнений со здоровьем.

Какие гены гемостаза наиболее часто подвержены мутациям?

— У каждого четвертого человека в популяции может быть та или иная мутация генов тромбофилии, например, «675 4G/5G» в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа PAI-1, полиморфизм «163G/Т» в гене A-субъединицы фактора XIII, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «-455G/A» в гене фибриногена β-субъединицы, «1565 Т/С» в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов, MTHFRC677T.

В чем опасность мутаций гемостаза?

— Наличие мутаций гемостаза является фактором риска внезапных осложнений — тромбозов, инфарктов, инсультов.

У женщин в период беременности мутации гемостаза также могут привести к невынашиванию и угрозе невынашивания, гестозам, способствовать бесплодию.

Кроме того, генетическая предрасположенность к тромбофилии может приводить к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, атеросклероз, мерцательная аритмия).

В каких случаях необходимо обследование на мутации генов гемостаза?

— Обследование на мутации генов гемостаза показано в следующих случаях:

  • при наличии тромбоза, инфаркта или инсульта в анамнезе, если в роду у пациента есть родственники с такими заболеваниями;
  • при невынашивании, отягощенном течении беременности (угроза прерывания, гестоз, ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты);
  • при бесплодии и неудачах ЭКО.

Возможна ли коррекция мутаций гемостаза во время беременности?

— Да, при условии, что мы знаем, какие мутации и в каких сочетаниях выявлены у пациенток.

Коррекция влияния тромбофилии на организм пациентки возможна двумя способами.

Первый — это традиционное лечение при наличии проблем со здоровьем. Здесь мы назначаем лечение, ориентируясь на результаты анализов и имеющиеся жалобы.

Второй способ – профилактический: на основании только результатов анализов.

Расскажите, пожалуйста, о диагностике и способах коррекции мутаций гемостаза

— Анализ на мутации тромбофилии сдается один раз в жизни, и его результаты не меняются. Соблюдения специальных условий перед сдачей анализа нет, то есть можно сдать кровь на наследственную тромбофилию в течение дня независимо от того, поел пациент или нет.

Обследование помимо стандартной диспансеризации (общий анализ крови и мочи, ЭКГ) должно включать скрининг анализ крови на определение состояния кровотоков-гемостазиограмма +ДДимер, АТ 3, Парус-тест. Этот анализ поможет своевременно выявить скрытую угрозу здоровью пациента и предупредить вышеописанные осложнения.

Вообще, нет единого протокола лечения мутаций тромбофилий.

Принципиально надо понимать, что нельзя лечить результаты анализов. Врач оценивает в первую очередь жалобы пациента, во вторую — результаты обследования. Лечение направлено главным образом на улучшение кровообращения.

Способы лечения тромбофилии разные. Это здоровый образ жизни, правильное питание, прием лекарственных препаратов, применение в некоторых случаях гирудотерапии (оздоровление организма и лечение пиявками), здоровый сон.

Замечу, что наибольший оздоровительный эффект приносит терапия, подобранная индивидуально для каждого пациента.

Лечение может быть курсовое или постоянное в зависимости от причины обследования или жалоб пациента.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/blog.mednote.life/mutacii-genov-gemostaza-prichiny-vozniknoveniia-i-korrekciia-5e4262e1f248266529650905

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.